Comprendre les taux d'événements indésirables : pourcentages et risque relatif dans les essais cliniques

Quand on lit un rapport d’essai clinique, on voit souvent des chiffres comme « 15 % des patients ont eu un mal de tête ». Cela semble simple. Mais est-ce vraiment la bonne façon de mesurer le risque ? Pas si vite. Ce pourcentage, appelé taux d’incidence (IR), ne dit pas tout. Il ignore combien de temps chaque patient a été exposé au traitement. Et ça, c’est un gros problème.

Le piège du pourcentage simple

Le taux d’incidence (IR) calcule simplement le nombre de patients ayant vécu un événement indésirable divisé par le nombre total de patients exposés. Si 15 sur 100 patients ont eu une nausée, l’IR est de 15 %. Facile. Mais imaginez deux groupes : l’un reçoit un traitement pendant 2 semaines, l’autre pendant 2 ans. L’IR les traite de la même manière. Le patient exposé 2 ans a eu 100 fois plus de chances de développer un effet secondaire - mais l’IR ne le montre pas. C’est comme comparer le nombre de voitures volées dans une ville de 100 000 habitants pendant un mois avec une autre ville pendant un an. Le chiffre brut est trompeur.

En 2010, une analyse citée par l’industrie a montré que l’IR sous-estimait les taux réels d’événements indésirables de 18 % à 37 % dans les essais où les durées d’exposition variaient fortement. La FDA l’a remarqué. En 2023, elle a exigé, pour la première fois dans une demande d’autorisation de mise sur le marché (sBLA), que les soumissionnaires utilisent une méthode qui tient compte du temps d’exposition. C’était un signal fort : l’ancienne méthode n’est plus suffisante.

Le patient-an : une mesure plus juste

La solution la plus répandue aujourd’hui est le taux d’incidence ajusté par patient-an (EIR). Il ne parle plus de patients, mais de temps d’exposition. On calcule combien de jours chaque patient a reçu le traitement, on les additionne, et on les convertit en « patient-années » (1 patient-an = 365,25 jours d’exposition). Ensuite, on divise le nombre total d’événements par ce total.

Par exemple : 50 événements sur 200 patient-années = 25 événements pour 100 patient-années. Ce chiffre, noté « 25/100 PY », signifie que, en moyenne, chaque année de traitement, 25 personnes sur 100 ont vécu cet événement. C’est bien plus parlant. Il permet de comparer des traitements de durées très différentes - comme un médicament pris 3 mois contre un autre pris toute la vie.

Les logiciels comme JMP Clinical utilisent cette méthode pour générer des rapports de sécurité. Mais il y a un piège : l’EIR compte les événements, pas les patients. Si un patient a 3 nausées en un an, cela compte comme 3 événements. Cela peut exagérer le risque perçu, surtout pour des effets récurrents comme les maux de tête ou les étourdissements. Ce n’est pas une erreur, mais une limite à comprendre.

EAIR : la méthode que la FDA veut maintenant

La méthode qui gagne du terrain, et que la FDA pousse activement, c’est l’Exposure-Adjusted Incidence Rate (EAIR). Elle combine les deux approches : elle tient compte du temps d’exposition ET du fait qu’un même patient peut avoir plusieurs événements. Contrairement à l’EIR, qui compte les événements, l’EAIR ajuste le risque en fonction de la durée réelle d’exposition pour chaque patient, y compris les interruptions de traitement.

Par exemple, si un patient prend le médicament 6 mois, puis l’arrête pendant 3 mois à cause d’un effet secondaire, puis le reprend, l’EAIR ne compte que les jours où il était réellement exposé. Il ne considère pas les pauses. Cela donne une image plus précise du risque réel pendant le traitement actif.

Les entreprises pharmaceutiques qui ont adopté l’EAIR ont découvert des signaux de sécurité inattendus. MSD a identifié des risques cachés dans 12 % de ses programmes, surtout pour des traitements chroniques où les durées variaient beaucoup entre patients. Mais ce n’est pas facile à mettre en œuvre. Un sondage de 2024 montre que les programmeurs passent en moyenne 14,7 heures à coder l’EAIR - contre 4,5 heures pour l’IR. Les erreurs sont fréquentes : 28 % des analyses ont des dates d’événement mal saisies, 19 % ignorent les interruptions de traitement.

Les méthodes de calcul et les outils

Les statisticiens utilisent des logiciels comme SAS ou R pour calculer ces taux. Pour l’IR, c’est simple : une formule de base. Pour l’EAIR, il faut des données très précises : la date de début du traitement (TRTSDTM), la date de fin (TRTEDTM), et la date de chaque événement. Les données doivent être structurées selon les normes CDISC ADaM, qui exigent des variables comme EXPOSURE et EVENTCOUNT.

Les intervalles de confiance sont aussi différents. Pour l’IR, on utilise la méthode de Wilson avec correction de continuité. Pour le risque relatif (IRR), on utilise la méthode de Wald. En R, les fonctions prop.test() et riskratio() font le travail. Mais attention : la méthode de Kaplan-Meier, souvent utilisée en oncologie, est déconseillée pour les événements indésirables quand il y a un risque concurrent comme la mort. Si un patient meurt, on ne peut plus observer s’il aurait eu un effet secondaire. Les méthodes traditionnelles ignorent ce fait - ce qui fausse les résultats.

Une nouvelle approche proposée en 2025, le ratio d’aléa cumulé, décompose le risque en deux : le risque de mort et le risque de l’événement indésirable. Les simulations montrent qu’elle est 22 % plus précise que les méthodes classiques quand les risques concurrents dépassent 15 %. C’est l’avenir.

La réglementation et les attentes

La FDA n’est pas la seule. L’ICH (Conseil international de l’harmonisation) a mis à jour ses directives en 2020 (E9(R1)) : les essais doivent maintenant tenir compte du temps d’exposition et des arrêts de traitement. Mais elle ne dit pas quelle méthode utiliser. C’est là que les entreprises doivent justifier leur choix.

L’EMA (Agence européenne) accepte les deux méthodes - IR et EAIR - mais exige une explication écrite. Dr. Cate Andrade, de Otsuka, l’a dit en 2019 : « Si la durée de suivi dépasse six mois, l’IR est une erreur statistique. » Dr. Gary Koch, de l’Université de Caroline du Nord, a renchéri devant la FDA en 2022 : « Ne pas ajuster pour le temps d’exposition, c’est mentir sur la sécurité du médicament. »

En 2023, 47 % des soumissions à la FDA incluaient des métriques ajustées par exposition - contre 12 % en 2020. Le marché des logiciels de sécurité dans les essais cliniques a atteint 1,84 milliard de dollars en 2023, avec une croissance de 22,7 % par an. Pourquoi ? Parce que les régulateurs demandent plus de rigueur.

Les erreurs à éviter

Beaucoup d’entreprises se trompent en calculant l’EAIR. Voici les 3 erreurs les plus courantes :

1. Ignorer les interruptions de traitement : si un patient arrête le médicament pendant 2 semaines, ces jours ne doivent pas être comptés dans l’exposition.
2. Utiliser des dates incorrectes : la date de début du traitement n’est pas toujours la date de la première prise. Parfois, c’est la date de la première dose valide.
3. Ne pas vérifier les valeurs extrêmes : si un patient a 5 ans d’exposition dans un essai de 18 mois, c’est une erreur de données. Les normes PhUSE recommandent 37 vérifications spécifiques pour éviter ça.

Le groupe PhUSE a publié un code SAS open source pour l’EAIR. Il a été téléchargé plus de 1 800 fois. Ceux qui l’ont utilisé ont réduit leurs erreurs de 83 %. C’est la meilleure façon de commencer.

Comment choisir la bonne méthode ?

Il n’y a pas de « meilleure » méthode universelle. Cela dépend de la question.

• Si vous voulez savoir combien de patients ont eu un effet secondaire, utilisez l’IR.
• Si vous voulez savoir à quelle fréquence les événements surviennent par année de traitement, utilisez l’EIR.
• Si vous voulez connaître le risque réel pendant le traitement actif, surtout pour des thérapies longues ou intermittentes, utilisez l’EAIR.

Dr. Lisa LaVange, ancienne directrice à la FDA, l’a dit clairement : « Le choix entre IR, EIR et EAIR doit correspondre à la question clinique. » Une méthode ne répond pas à tout. La bonne pratique, c’est de les présenter ensemble - IR pour la prévalence, EAIR pour le risque ajusté.

L’avenir est ajusté

En 2027, selon l’estimation de Dr. Andrade, 92 % des essais de phase 3 incluront l’EAIR. La FDA prépare une directive officielle sur les méthodes d’ajustement par exposition, avec des recommandations standardisées. Le projet Sentinel de la FDA utilise même l’intelligence artificielle pour détecter les signaux de sécurité en temps réel, avec 38 % de meilleure sensibilité grâce à l’EAIR.

Les entreprises qui ne se mettent pas à jour risquent de voir leurs soumissions rejetées. Les médecins qui ne comprennent pas l’EAIR risquent de mal interpréter les données de sécurité. Ce n’est plus une question de statistique avancée - c’est une exigence de base pour évaluer la sécurité des médicaments.